A Universidade Wallace é abalada por uma série de assassinatos. A Kappa House, a fraternidade mais cobiçada do campus, é governada com mão de ferro (e luva cor-de-rosa) por sua Rainha “Bitch” Chanel Oberlin (Emma Roberts). Quando a ex-Kappa Reitoria Munsch (Jamie Lee Curtis) decreta que todos os alunos do campus podem se inscrever para participar da fraternidade, a universidade vira um inferno, como um assassino vestido de diabo causando estragos, fazendo uma vítima a cada episódio. Scream Queens é uma visão moderna para o formato clássico de suspense em que se tenta descobrir quem é o assassino, no qual todo personagem tem algum motivo para matar, ao mesmo tempo em que pode se tornar a próxima vítima encharcada de sangue.